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简介
调试和确认是一个验证过程,是将系统投入使用并证明其在设定规程的不同条件下运转时始终能生产合格水质的过程。虽然在一个项目进步表中可以将调试和确认分离开,但本质上它们是一个连续过程。
本指南中不讨论调试和确认期间的特定活动和过程。这些在一个单独关于调试和确认的ISPE基线®指南中会有所考虑,并且制药用水系统也在各处被用作例子。关键概念总结如下:
a) 鉴于活动它们涉及的相互依赖性,操作、工程、调试和验证人员之间的沟通、计划和协调将能及时且低本高效地完成。
b) 嵌入的每个系统组件都应当符合计划和规定,并且应当由具有资质的人员检查测试并用文件记实。这些活动以及编制的支持文件都应当按照良好工程规范(GEP)进行规定。
c)GEP为所有系统和设备推荐了最低级别的文件,包括设计、装配、供应商测试、建造、现场检查及调试。如果这些文件都经适当的计划、组织及认可,那么它们就可以整合成确认支持文件,从面避免了重复,节省了时间和金钱。
d) 在设计阶段初期就应当明确规定出设计标准和文件要求,从而确保目的明确,计划适当且调试和验证推进及时。每种系统规格中,都应当要求工程公司、供应商以及承包商提供必需的文件,从而避免因为取得或起草这些文件产生的不必要的花费和延误。
e) 建造期间,及时检查文件并定期“导览”能够确保达到安装确认的要求。
f) 调试是将系统从完成状态带入运行状态。是一个包括机械完工、启动并循环的项目阶段。调试具体表现为建造后验证活动完成前之间的测试和文件记录系统的系统化方法。
g) 调试文件的编制和执行不应当只是为了顺应法规。但是,调试检测及文件将满足大多数安装和运行确认要求。
系统确认文件
良好工程规范规定起草文件来证明设计以及水系统的运行符合设计要求。此文件包括工程技术、安装、检查以测试。此类文件是所有系统调试活动共有的,特别总结如下:
•说明设计意图的系统描述
• 系统概略图(P&ID)
• 编写的系统规定
• 详细的设计图纸
• 供应商手册和图纸
• 现场检查和测试报告
• 系统确认测试结果
由于它们对制药产品的重大影响,水系统需要对这些文件的特定部分做额外强调。水和蒸汽系统的特殊设计要求包括在本指南的主体之内。当编辑文件和水系统有关时,应当特别注意以下几点:
a) 可以用一个系统等大的图(或多图)来增强图式文件,该图上标明了焊接的搁置和编号、相对高度、管线倾斜度以及排水点。
b) 系统规定中应当指明性能标准,以及设计参数。
C)现场检查和测试报告应当包括清洁和钝化的规程及报告,焊接参数文件和检查报告、倾斜验证,以及“盲管”缺乏的验证。
d) 系统确认测试可能是一个指明确认测试要求的预批准方案,也可能不是。另一方面,报告测试结果时应直接和从系统设计及运行规定中得出的验收标准做直接比较。
系统确认测试还应当包括所有自动功能、特定温度控制、分配系统速度、以及内部水质确定的验证。
关于水系统确认的其它细节可见相关的“ISPE 关于调试和确认的基线®指南”。
系统确认取样程序
水系统的确认必须唯一的,因为必须经过一个长期的性能证明,并且水系统验证应服从使用率和初始给水水质的变化。因此,制药水系统验证的取样程序是唯一的和专门的。
要求进行广泛的取样以建立并确定整个系统都可在特定的操作范围下操作,并制定和评价系统操作和维护规程,此外还验证生产出的水以及连续的送到用点的水满足质量规格和验收标准。该程序部分有时被称为性能确认。
由于水超过了制药品质的关键影响,取样程序和结果评估通常应服从带有明确定义的验收标准的预批准的计划或方案。此外还应包括处理特定参数和分析结果的偏差的规程。
如下表所示,取样程序由三个连续的阶段构成,每个阶段都有特定的目的和取样计划。如运行确认中的整体系统测试所示范的那样,取样程序的初始阶段在水系统已经显示完全运行后开始。
只要分析结果是合格的,各个阶段生成的水都可用于生产。应考虑到水质的预期应用和影响,以确定使用前需要多少数据:
表10-1 取样程序
阶段 | 主要目的 | 持续时间 |
1 | • 建立适当的操作范围。 • 建立并最终制定操作、清洁和维护规程。 • 表明生产和输送水的要求的质量 | 2-4周 |
2 | • 证明操作在已建立的范围内 • 证明生产和输送水的要求的质量一致 | 2-4周 |
3 | • 证明扩展的性能 •确保可能的季节变化是经评价和处理的 | 1年 |
10.3.1 阶段1
该阶段的目的是建立适当的操作范围并为制定清洁和消毒规程和频率提供数据。应在处理过程中的每个步骤之后以及每个用点处进行取样。此外,应检测进入水系统的给水,并验证其是否满足相关“饮用水”规程。关于高纯水系统的检查的FDA指南建议每日取样并持续2-4周,但也承认可接受其他的取样计划。
在设计取样方案中,应考虑到系统的构型、维护循环、水是如何取来使用的,以及每个可能的取样点预期的或潜在的化学和微生物性质的变化。在处理中,各个加工步骤的化学检测是特定的,并且各个组件之间的微生物检测对于确定微生物载量和组件处理负载的能力是非常重要的。
该阶段结束时,应制定系统操作和维护的SOP,并应经批准可继续暂时用于下一阶段。应检查关键参数(电导率和TOC数据、消毒数据等)的系统日志、文件以及对危机警报的回应或行为水平,以查证适当的规程是否在位。此外,在此时还应建立检查经确认的检测失败遵循的程序。该程序的目的是评价失败是某位点上的(如:某个特定的独立的端口)还是整个系统的,并确定怎样处理不同类型的失败。
10.3.2 阶段2
第二阶段的目的是证明系统可在预设的操作范围内可连续的操作,并且当依照SOP操作时能传送处满足质量要求的水。FDA指南建议取样计划和持续时间和第一阶段一样。在阶段1和阶段2,应对各个用点重复取样。取样方式应和用水时去水方式一样。例如,如果是直接并立即使用的水,取样时应不涉及一个漫长的预清洁过程。如果用水是由一个连着的胶皮管出来的,那么样品也应经胶皮管取出。
建议每个取样点至少每星期取样一次。这样,就可以发现污染的位置。(注意:对不常用的用点过于频繁的取样,会因人为的放水掩盖了其初始的微生物生长。)在阶段2应收集充分的数据以建立微生物警报界限和行动界限(见10.4部分)。
10.3.3 阶段3
第三阶段目的是证明,在延长操作期(通常是一年),尽管存在可能因季节变化而引起的给水变化,系统仍能生产并输送出满足质量要求的水。取样位点、频率和检测规格是以已建立的规程为基础的。对于注射用水系统,FDA指南建议至少每天要从一个用点取样,在一周之内将所有的用点都取到。在该阶段的结束时(如,检测一年以后),就认为验证已经完成了。多数情况下,进行的监控将建立一份水质的持续记录。
10.4 验收标准
对水的验收标准取决于它的使用。对于纯化水和注射用水来说,美国药典(USP)中明确的描述了化学验收标准。一般认为在特定设计参数内操作的一个设计良好的水系统是可以一直满足这些标准的。因此,必须调查在阶段1和阶段2中出现的化学分析失败以及经校正的失败的原因,以及(清晰表明的取样错误和实验室错误除外)必须延长取样阶段以重新建立性能的一致性。
USP没有规定微生物质量,但用户可根据水的应用来建立。USP在其总论章节介绍了对于不同的水的行动限度。注射用水的限度是10 CFU/100ml,纯化水的限度是100 CFU/ml。这可作为系统确认的初始验收标准,但也允许一些灵活性,视系统设计和应用而定。这种情况是允许的:出现单个偏差后,又进行了一次合格的取样,那么这就不构成一次失败。此外,由于注射用水的生产和分配系统固有的抑菌性,就可以认为大多数样品是符合初始验收标准的。因此,对于WFI,需谨慎建立样品的平均验收标准,该标准是在单个样品的限度之下。对失败的调查处理应和化学分析失败相似。
在阶段1和阶段中,应建立正常的系统微生物限度。在阶段3或更长远的时间,验收标准可能就被修改为使用的警报限度和行动限度。这些也在考虑之内,相对于正常的重复偏差以及微生物计数上增加的步骤。
10.5 确认报告
应编辑确认数据并将结论写入一份总结报告中。负责水系统操作和质量保证的人员应检查并批准该报告。在确认取样程序过程中应撰写并批准一份临时报告,因为这是在生产活动中的用水所需要的。在阶段2的结尾应准备出一份总结报告,在整个阶段3的过程中应定期对其更新,并在阶段3的结尾发行一份主要更新资料。
10.6 变更控制和再确认
必须在变更对整个系统的潜在影响方面对系统变更进行评估。在该评估的基础上,确定所需的行动。这可能包含多方面的再确认、集中的增加取样的频率,或日常的监控程序的包含物。